Natalie Hansen Binnenland 27 nov 2019, 11:04

Leestijd: 10 minuten

Lieke laat blauw licht schijnen op epilepsie

Aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam zijn honderden wetenschappers dagelijks bezig met nadenken. Ze onderzoeken de kleine en grote vraagstukken van het leven. Welke vragen zijn dat eigenlijk? En – wat hebben we daar als gewone mens aan? Ga er even rustig voor zitten en denk even mee met de onderzoeker. Deze aflevering: dr. Lieke Kros, neurowetenschapper.

Wat wil je precies weten?

„Ik wil vooral erg graag weten hoe verschillende hersengebieden met elkaar samenwerken. Veel stoornissen bij mensen zijn namelijk te herleiden tot een verstoorde communicatie tussen verschillende hersengebieden. Zoals epilepsie, maar bijvoorbeeld ook migraine en autisme.”

Hoe onderzoek je hoe hersengebieden samenwerken?

„Bijvoorbeeld door de activiteit van verschillende gebieden tegelijk te meten tijdens gedrag of een ‘event’ zoals een epileptische aanval of sociale interactie. Als je zo’n epileptische aanval meerdere keren meet, kun je kijken of hersengebieden steeds hetzelfde reageren en hoe de responsen zich tot elkaar verhouden. Welk gebied reageert bijvoorbeeld het eerst en wat gebeurt er in andere gebieden als we responsen beïnvloeden?”

Wat levert dat op?

„We zagen dat tijdens een epileptische aanval zowel de grote hersenen, die de aanval veroorzaken, als de kleine hersenen actief waren. Toen vroegen we ons af of de aanval misschien zou stoppen als je de activiteit in de kernen van kleine hersenen tijdelijk laat stoppen door een stofje lokaal in te brengen. Maar dat bleek het aantal epileptische aanvallen juist te verergeren. Daarna zijn we die cellen juist gaan stimuleren om te kijken of we dan een aanval konden stoppen. Dat bleek zo te zijn. Maar nog veel interessanter: we zagen dat beïnvloeding van relatief weinig cellen in de kleine hersenen een enorm effect had op het gedrag van heel veel cellen in de grote hersenen.”

Wat betekende dat?

„Dat betekent dat dit gebied een soort bottleneck is. Stel je een zandloper voor: heel veel cellen in de buitenste schors van het cerebellum (de kleine hersenen) sturen informatie naar relatief weinig cellen in de cerebellaire kernen. Van daaruit zijn er weer verbindingen naar heel veel cellen in de grote hersenen, waar de epileptische activiteit gemeten wordt. Dat was een belangrijke ontdekking, omdat heel weinig cellen dus heel veel impact hebben. Met ingrijpen op een heel klein gebiedje kun je dus veel betekenen voor mensen met epilepsie. En dat zou dan misschien ook voor andere gebieden in de hersenen kunnen gelden.”

Waarom is dat fijn om te weten?

„Omdat het een heel effectieve manier is om epileptische aanvallen te stoppen. Vroeger stimuleerden onderzoekers een heel klein stukje van de buitenste schors van het cerebellum, maar dat had weinig effect. Wij zagen dus: je moet gewoon een ánder stukje van de kleine hersenen stimuleren voor heel véél effect. Niet in de hersenschors, ofwel de buitenkant, maar in de diepe kernen. Het is verrassend dat iedereen dat kerngebied lange tijd grotendeels heeft genegeerd.”

Maar er bestaan toch medicijnen tegen epilepsie?

„Ja, maar ongeveer 15 procent van de epilepsiepatiënten reageert niet op medicatie. Daarvoor moet je iets anders verzinnen. Door onze ontdekking blijkt het mogelijk om elektroden te implanteren, die met de juiste stimulatie een aanval kunnen stoppen. Die methode is nieuw en staat op het punt om te worden toegepast in de praktijk.”

Dat klinkt vast eenvoudiger dan het is. 

„Als je alleen wilt stimuleren als er daadwerkelijk een aanval plaatsvindt, moet je inderdaad een methode hebben om te kunnen meten of er een aanval plaatsvindt. Daarvoor zijn we gaan samenwerken met de TU Delft. Daar ontwikkelen ze het ‘closed-loop systeem’, dat epileptische activiteit leest uit de grote hersenen en bij een aanval meteen de stimulatie aanzet. Dat doen we met een blauw lampje.”

Stimuleren met een blauw lampje?

„Die techniek heet optogenetica. Daarbij brengen we eiwitten in bepaalde neuronen waardoor ze gevoelig worden voor licht. Die eiwitten komen bijvoorbeeld van lichtgevoelige algen of bacteriën. Dan kun je ze stimuleren met licht in plaats van met stroom. Het nadeel van stroom is dat je niet specifiek bent in wat je stimuleert. De lichtgevoelige eiwitten breng je alleen in bepaalde cellen in. Als het closed-loop systeem epileptische activiteit waarneemt, wordt er een blauw lampje in de cerebellaire kernen aangezet, waarmee die gestimuleerd worden. Dat bleek zo goed te werken, dat we bijna 100% van de aanvallen konden stoppen. Dan heb je dus een nieuwe behandeling tegen epilepsie. Op basis van dit onderzoek wordt er een test met patiënten bij de afdeling Neurochirurgie in het Erasmus MC voorbereid. Dat is de laatste stap in het testen van een nieuwe behandelmethode. Er is al toestemming van de medisch-ethische toetsingscommissie.”

Naast een behandelmethode leerden jullie nog meer.

„We begrepen hoe krachtig de connectie tussen hersengebieden kan zijn. En hoeveel impact het cerebellum heeft op de rest van het brein. Er is steeds meer bewijs dat het cerebellum, van oudsher geassocieerd met motorische functies, ook betrokken is bij cognitieve vaardigheden, die met kennis verwerven en verwerken te maken hebben. En bij stoornissen als autisme.”

Wat hebben autisten daaraan?

„Er is steeds meer bewijs dat vroege schade aan dat cerebellum, dus voor of rond de geboorte, een van de beste voorspellers van autisme is. Je ziet bij mensen met autisme sociale problemen en zich herhalend gedrag. Van die twee vormen van gedrag werd altijd gedacht dat ze door hogere hersengebieden in de grote hersenen bestuurd worden. Maar kennelijk heeft het cerebellum heel veel invloed op de ontwikkeling van de grote hersenen. Dat kan veel consequenties voor behandelmethodes hebben.”

Waarom juist autisme?

„Er wordt steeds systematischer gekeken naar problemen rond de geboorte en het ontwikkelen van stoornissen, zeker nu alles digitaal opgeslagen wordt. Dus ook als het gaat om autisme. Ik vind het zelf ook een fascinerende stoornis: er is geen behandelmethode en er zijn vormen van autisme waarbij mensen hun hele leven afhankelijk zijn van anderen. Dat heeft een enorme impact op de omgeving en op de maatschappij. Bovendien komt het veel voor: een op de 70 mensen heeft een vorm van autisme.”

Wordt dat ook een kwestie van het juiste gebied stimuleren? 

„De stimulatie waar we het eerder over hadden, is ingrijpend: een neurochirurg moet een elektrode implanteren in je brein. Ik denk niet dat we dat zomaar gaan doen. We moeten ook nog verder onderzoeken wat we dan moeten stimuleren. We willen vooral begrijpen wat er gebeurt in de hersenen. Een behandeling vinden, daar gaat nog jaren onderzoek aan vooraf.”

Wat zou een goede behandeling kunnen zijn? 

„Er zijn technische ontwikkelingen die het wellicht mogelijk maken hersencellen elektrisch te stimuleren zonder iets te implanteren. En als we kunnen vaststellen wat er gebeurt als een netwerk in de hersenen zich verkeerd ontwikkelt, kunnen we ook kijken hoe we dat kunnen voorkomen.”

Hoe werkt zo’n netwerk bij autisme?

„Er is een mooie theorie over autisme. Bij mensen zonder autisme is sociale interactie prettig. Er komt dopamine vrij, een stofje dat je een prettig gevoel geeft. Een soort beloning, wat maakt dat mensen sociaal gedrag graag herhalen. Volgens deze theorie is bij mensen met autisme dat netwerk niet goed ontwikkeld: er komt geen dopamine vrij bij sociaal gedrag. Zij krijgen dus geen beloning en hebben daardoor ook geen behoefte om het te herhalen. We gaan dat onderzoeken met autistische muizen.”

Hoe weet je dat een muis autistisch is?

„Je kunt het sociale aspect meten door te kijken hoeveel tijd een muis met een andere muis doorbrengt, als hij de keuze heeft tussen een object – bijvoorbeeld een bakje – of een object én een muis. Een muis zonder autisme vindt de andere muis het interessantst, zo zitten muizen in elkaar. De autistische muis kan het niet zoveel schelen. Het inflexibele aspect kun je ook testen door een bepaalde routine bij muizen te verstoren. Autistische muizen komen niet uit een oude routine, zelfs niet als de nieuwe beter is.”

Je won belangrijke beurzen met verder onderzoek naar autisme.

„Mijn doel was de muis te bekijken terwijl die autistisch gedrag vertoont, dus in actie de verschillende hersengebieden en het beloningssysteem meten. Tot nu toe werd dat gemeten als de muis weer alleen en in rust was. Het is namelijk praktisch gezien heel ingewikkeld om hersenactiviteit te meten terwijl een muis iets doet met een andere muis: je hebt allemaal draadjes die in elkaar verstrikt kunnen raken en waar de muizen ook aan gaan knagen. Nieuw aan ons onderzoek is dat we een draadloze techniek gaan ontwikkelen waarmee we in de kooi of natuurlijke omgeving kunnen meten in meerdere dieren tegelijk. Dat doen we samen met de TU Delft en het Leids Universitair Medisch Centrum. Als je draadloos kunt meten, kun je ook kijken wat langetermijneffecten zijn van een behandeling. En deze methode biedt ook weer mogelijkheden voor mijn onderzoek naar epilepsie.”

Wat is het meest bijzondere aan je onderzoek?

„Wat we echt ontdekt hebben, is dat stimulatie van kerncellen in de kleine hersenen bijna 100% effectief is bij het stoppen van aanvallen. En nu hopen we dat we voor autisme ook betere behandelmogelijkheden kunnen vinden. Ook bijzonder: het geld dat ik voor mijn onderzoek kreeg van een dame van 94, mevrouw Schravendijk. Zij heeft door te beleggen een vermogen opgebouwd, en financiert met dat geld hersen- en schildklieronderzoek. Daar ben ik ontzettend blij mee. Maar ook met de wetenschapsbeurzen, zoals Veni, Erasmus MC Fellowship en Medical Delta grant, anders zou dit onderzoek niet kunnen worden gedaan.”

Zonder geld geen onderzoek?

„Je kunt weinig onafhankelijk onderzoek doen zonder beurs of extra geld. Dan moet je als assistent-professor namelijk veel meer lesgeven, want daarmee verdien je je salaris op een universiteit. Door mijn prijzengeld en beurzen kan ik mijn eigen salaris betalen en hoef ik veel minder onderwijs te geven.”

Slecht nieuws voor de muis?

„De muis heeft het bij ons heel goed. Er is een ethische commissie waaraan we per muis voorleggen wat we ermee willen doen. Dat wordt beoordeeld en ook gecheckt.”

Waar moeten we eens wat vaker over nadenken?

„Misschien over het perspectief in de proefdieren-discussie. De overheid wil ze afschaffen. Maar nieuwe medicijnen kun je niet op mensen testen. En als ouder wil je waarschijnlijk niet dat je kind een niet-getest medicijn krijgt. Plaats het eens in dit perspectief: we gebruiken ongeveer 400.000 proefdieren per jaar, inclusief varkens om te kunnen leren opereren. En we eten jaarlijks ongeveer 50.000.000 kippen. Tja, je kunt niet echt zonder proefdieren, als je mensen veilig wilt helpen. Als er een andere mogelijkheid is, zoals testen op gekweekte cellen, dan doen we dat. Maar in de laatste fase van een medicijn moet je echt een werkend organisme hebben. Maar stel dat we functionerende hersenen konden kweken, hoe ethisch is dat dan? Misschien is het goed het perspectief in de gaten te houden.”

Wat is de ideale uitkomst van je werk? 

„Ik hoop dat we met beter begrip van communicatie in de hersenen veel betere handvatten voor de behandeling van stoornissen krijgen.”

Wie is Lieke Kros?

Lieke Kros is onderzoeker bij Neuroscience aan de Erasmus Universiteit. Ze onderzoekt de interactie tussen verschillende hersengebieden bij autisme, met als doel nieuwe behandelingen te vinden. Ook ontwikkelde ze een nieuwe methode om epilepsie te behandelen. Voor haar werk ontving ze een Veni Fellowship van NWO, een Erasmus MC Fellowship. Ze geeft ook les en begeleidt masterstudenten en promovendi.